2022年开年的《science》杂志，以封面文章的形式刊载了一篇基于mRNA技术而实现CAR-T细胞技术的突破性研究：美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队利用一次mRNA注射，在患心衰的小鼠体内实现CAR-T治疗，成功修复了小鼠心脏的功能。

这不由让我们再次惊叹，因为新冠肺炎而声名大噪的mRNA技术，在其他疾病领域的应用也不容小觑，如对肿瘤、心脏病、罕见病、自身免疫性疾病等的治疗前景同样值得期待。

mRNA技术的应用，目前最大的焦点主要集中在肿瘤和传染病两个领域。当前，恶性肿瘤仍是威胁全球健康的“头号杀手”。2021年12月，著名肿瘤学术期刊《JAMA Oncology》发表的最新全球癌症地图显示， 2010—2019年，全球204个国家/地区中，新发癌症病例从1870万人增加到2360万人，增加了26.3%；癌症死亡病例数从829万人增加到1000万人，增加了20.9%。癌症死亡数占总死亡数的比例也有所增加，从2010年的15.7%上升到2019年的17.7%。

在攻克肿瘤这一世界难题的探索中，自然少不了mRNA技术的身影，它很早就被科研人员用于肿瘤治疗。

早在新冠肺炎疫情爆发之前，基于mRNA技术的肿瘤制剂研发管线就堪称“火爆”，适应症涵盖黑色素瘤、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。mRNA肿瘤药物通过使体内树突状细胞（DC）等产生肿瘤特异性抗原，从而激活抗原特异性T细胞，特异性杀伤肿瘤细胞。可包含多种新抗原；具有免疫刺激剂作用，可与定制的免疫刺激剂联合使用；研发效率高，可个体化定制，实现精准治疗……这些优势使其较传统的抗肿瘤治疗更受青睐。如被美国食品药品管理局（FDA）授予快速通道资格的BioNTech公司的BNT111，是一个通过FixVac平台研发的即用型治疗性mRNA癌症疫苗。该平台利用mRNA表达在多种肿瘤中共有的抗原，靶向抗体呈递细胞，激活抗原特异性T细胞反应。BNT111能够编码4种在90%以上黑色素瘤患者中表达的肿瘤相关抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE），通过与PD-1抑制剂联用，防止T细胞耗竭，提高晚期黑色素瘤患者的预后。

mRNA技术一战成名则是在传染病领域，用于新冠肺炎的mRNA疫苗最早实现商业化应用于临床，后来居上且前景可期。相较于其他疫苗在研发速度、预防效果、安全性等方面的优势，用于预防新冠肺炎、流感、狂犬病、艾滋病、寨卡病毒病等疾病的mRNA疫苗研发也相当火爆，目前全球在研数超过180个。

但除了mRNA新冠疫苗外，其他传染病疫苗还并未上市。

先让我们回顾一下mRNA疗法对世纪疫情新冠肺炎的不俗实力。

目前，全球已上市两种mRNA新冠疫苗，分别是 Moderna 公司开发的mRNA-1273和辉瑞/BioNTech公司开发的BNT162b2。在临床试验中，这两种疫苗在预防症状性感染方面的效果均达到90%以上。虽然随着Delta和Omicron突变株的出现，突破性感染有所增加，但对预防住院和死亡仍相当有效。今年5月初，科学医疗保健组织 Optum Labs 的研究人员也在《Nature Communications》 期刊上报告，他们对美国近400万接种两剂 mRNA-1273 或 BNT162b2 疫苗的个体进行回访研究，发现这两种疫苗在完全接种后 90 天内防重症（住院、ICU或死亡）方面非常有效。而与此同时的2022年5月初，世界卫生组织（WHO）发布的最新全球新冠相关死亡人数据显示，2020年和2021年全球因新冠导致的直接和间接死亡人数约为1500万人。如果没有mRNA新冠疫苗在内的疫苗防护，其后果或将更为严重。

再让我们将目光转向每年在全球可导致300万—500万重症病例、29万—65万人死亡的流感，疫苗接种仍是其有效的预防手段。但传统的流感疫苗是基于鸡蛋而制成的灭活病毒流感疫苗，生产时间长，纯化困难。而体外转录合成的mRNA则可以避免这一不足，在出现全新流感毒株时还能快速生产。辉瑞、赛诺菲、BioNTech、Moderna公司等有实力的疫苗生产企业都在开发mRNA流感疫苗的赛道之上竞速，不少候选物在早期临床研究中表现出良好的安全性，且能激发强力免疫反应。

而针对诸如心血管疾病等常见慢性病，mRNA疗法也令人鼓舞。开篇提到的宾夕法尼亚大学的研究结果显示，短短几天时间里，mRNA 诱导重编程了大量的 CAR-T 细胞，导致小鼠心脏纤维化显著减少，恢复了心脏的正常大小和功能。

更早在2013年，Moderna公司的研究人员在《Nature Biotechnology》上报告称，心肌内注射编码人血管内皮生长因子-A的mRNA，可使心肌梗死小鼠模型中内源性心脏祖细胞的扩增。

2021年11月，Moderna公司与阿斯利康公司公布的合作研发的mRNA疗法AZD8601治疗心力衰竭的Ⅱa期临床试验结果亦表明，在曾接受过冠状动脉搭桥（CABG）手术的稳定型冠状动脉疾病和左心室射血分数（LVEF）中度降低人群中，试验达到安全性和耐受性主要终点，且没有发生死亡或治疗相关严重不良事件。

此外，科研人员利用mRNA来治疗囊性纤维化、罕见病等的研究也在进行之中。如Moderna公司治疗甲基丙二酸血症的mRNA-3704和Translate Bio公司治疗囊性纤维化的MRT-5005等，都处于临床试验阶段。

诚然，mRNA疗法对多种疾病潜力巨大，有望成为治疗遗传病、癌症、传染病及其他疾病的强效疗法，但任何一种技术的应用都是一条漫漫长路，mRNA并不是一个容易开发的靶点，打通防治可及性的“最后一公里”，仍须扫清多个障碍！