信使RNA（mRNA）是生命的关键分子。理论上，它可以编码任何人类所需的蛋白质，因此可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病，被称为“万能钥匙”。但是，mRNA药物研发并非一帆风顺：1961年mRNA首次被科研人员发现，1990年美国威斯康星大学的Jon Wolff实验团队首次报道将体外转录的mRNA注射入小鼠体内后产生免疫反应，直到新冠肺炎疫情爆发，mRNA技术才首次应用于人体——2020年12月，全球首个mRNA疫苗BNT162b2在英国获得紧急使用授权，2021年8月获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于新冠肺炎的预防。

从动物实验到应用于人体，潜力巨大的mRNA药物走走停停，是什么原因阻碍了它前进的脚步，历经整整半个世纪才来到了我们面前？

mRNA分子量大，带负电荷，不能自由通过生物膜；易被血浆和组织中RNase酶降解，被肝肾快速清除和被免疫系统识别，体内半衰期短；进入细胞后“卡”在内吞体中，无法发挥正常功能……这些人体的一道道“马奇诺防线”，横亘在mRNA药物研发的征途上。归纳来说，mRNA药物的瓶颈和难点主要聚焦在两个方面：一是如何避免mRNA进入人体后被清除和降解，二是如何增强药物的跨膜能力和精准靶向能力。

解决mRNA的不稳定性是mRNA药物的首要障碍。通过对mRNA进行化学修饰，调节与mRNA翻译和新陈代谢有关的结构元件，可以“骗过”机体的防御系统，延长外源mRNA的活性。采取核苷酸化学修饰的策略，包括修改5'-帽、多聚腺苷酸（A）尾部、5'-和3'-UTR以及编码区域，可以提高mRNA分子的稳定性，防止其降解。

外源mRNA须穿透脂质膜的屏障，才能到达细胞质，并翻译成功能蛋白。如何使修饰后的mRNA进入到机体特定的细胞和组织之中，这是递送系统要解决的难题。目前通常是将mRNA放入稳定的小脂质球中，包括脂质体复合物（LP）、脂质体聚合物（LPR）、脂质体纳米粒（LNP）、阳离子纳米乳（CNE）等，以达到高效的体内mRNA递送，这对实现治疗相关性至关重要。

精感石没羽，岂云惮险艰。字面上看起来异常简单的“合成”和“递送”几个字，殊不知科研人员为此付出了多少汗水和努力！每一份探索都值得尊重，每一个创新都值得喝彩！