2021年诺贝尔奖揭晓，而之前呼声最高的大热门——mRNA相关技术今年暂时无缘此奖，也引起各界热议，毕竟之前mRNA技术已摘得两大重量级奖项，分别为科学突破奖的生命科学奖，以及被誉为“诺奖风向标”的拉斯克奖临床医学研究奖。

 这些争议在一定程度上显示出mRNA相关研究为人类发展带来的重要价值和巨大想象空间，成功让mRNA的话题关注破圈——已超越了科技界的边界。在此感谢多位来自mRNA领域专家团队的支持，其中包括中国药学会药学服务专业委员会委员栗世铀教授、中科院纳米生物效应与安全性重点实验室研究员王浩教授。

 我们将通过系列文章完整介绍mRNA技术相关内容——从靶点设计，到化学修饰，再到序列优化……我们为大家一一揭秘mRNA全流程。期望这一系列的文字可以为对mRNA技术和平台有兴趣的读者理清重点，如果能够提点一二，幸甚。

 已故诺奖得主悉尼·布伦纳早在1960年就发现了mRNA的存在和其传递信息的机制，谁也没能想到经过数十年后的今天，mRNA重出江湖，再次来到了大家的视野中。因为mRNA药物是信息药物，是一代革命性的生物药。随着mRNA一词一次又一次地高频出镜，引发了大家对于这位诺奖“落榜生”一连串的问题：

mRNA是什么？

mRNA为何能够如此神奇？

以mRNA为核心的治疗路径是什么样？

研发它的关键核心是什么？

mRNA介绍

mRNA，中文译名“信使核糖核酸”，是由DNA的一条链为模板转录而来。它是携带着遗传信息并能够指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。

 1953年，第一个DNA双螺旋结构的分子模型诞生，随着对于DNA研究的深入，科学界开始逐步明确DNA转录翻译为蛋白质的过程：首先DNA转录成为mRNA，其后mRNA指导核糖体翻译成蛋白质。可见mRNA是DNA翻译为蛋白质的关键“信使”。

 1961年，科学家首次成功提取到mRNA。从这一刻起，科学家们意识到有可能发现了一种新的疾病治疗路径。

在科学家的畅想中，以mRNA为核心的治疗路径大致有四步：

首先，筛选并获得疾病相关的关键mRNA，靶点设计；

其次，让这段mRNA携带着疾病相关信息进入人体，化学修饰；

再次，mRNA精确高效指导人体免疫系统产生抗体或记忆淋巴细胞，序列优化；

最终，人体免疫系统发现并自主杀死导致疾病的细胞或病毒；

 可以看出，这是在引导人体自身免疫系统治疗疾病，这与外源性药物治疗疾病的途径有着巨大差异，安全、高效几乎是它天然的标签。

 此后29年的时间，科学家们不断努力，期望实现这一路径。

 终于在1990年，美国威斯康星大学的科研团队有了新的突破，他们将体外通过转录提取的mRNA注射至小鼠骨骼肌内，成功转化成相应蛋白质并产生免疫反应。这一发现震惊学术界，说明存在于理论中的治疗路径有着实际操作的可能，理想成为现实的蓝图就此展开。从mRNA的治疗路径可以发现，一个有效的mRNA药物的关键是对于该药物的核心mRNA进行精心设计。为了让核心mRNA真正有效，需要进行三个方面的优化，这些优化对于mRNA技术而言起到了至关重要的作用。

—mRNA靶点设计—

 mRNA疗法适用于多种的疾病，例如被经常提及的癌症治疗的各种生物药物（疫苗、细胞因子、抗体等）、感染性疾病疫苗和抗体、自身免疫病、及罕见遗传病病等领域。不同的疾病就需要针对性的选择mRNA目标基因，这也就需要关注治疗路径的第一步——获得疾病相关的mRNA ，也就是mRNA的靶点选择。

 特异性的mRNA靶点选择，需要对于疾病的病理和发病机制有深入的研究，而对于靶点的选择会直接影响到mRNA药物治疗的效用。例如对于新冠疫苗,目前研发的mRNA大多集中于刺突蛋白（S蛋白），它是人体细胞受介导病毒入侵的关键蛋白，能够全面激活自体免疫反应。但是即使是这样优秀的靶点同样存在着缺陷，有研究表明目前mRNA疫苗的不良反应与刺突蛋白有着一定的关系。

—mRNA化学修饰—

 我们人体有着一道道的其他防线，诸如酶降解系统、膜转运系统、组织清除效应等，它们如同一条条马奇诺防线，横亘在mRNA进入人体的征途上。然而，和这些防御工事相比，我们的免疫系统则像一位带刀护卫，警惕着外源性物质的入侵。为了顺利完成进入人体的目标，科学家逐步完成了mRNA化学修饰。

 mRNA化学修饰的基础集中于改善其自身的两大劣势：脆弱及易受人体免疫系统攻击，这也是将mRNA分子中尿苷替换为假尿苷的主要目的。随着对于化学修饰的深入，在mRNA的纳米载药系统方面也在不断涌现新的化学修饰方式，例如对于脂质纳米微粒（LNPs）的化学修饰等。

—mRNA序列优化—

 mRNA携带的信息从本质上说就是蛋白质碱基对序列的信息，这些信息如同一把专属的钥匙，决定了特定蛋白质的开启。因此mRNA药物也可以称为信息药物。

 对于序列优化的过程来说，大致有如下方式：去除稀有密码子，调整碱基对含量、增加mRNA稳定性并在合成中降低二级mRNA结构等。对于序列优化的目标来说，也从最初提高mRNA的翻译效率向增加mRNA自身稳定性及延长半衰的方面发展。我们可以毫不夸张的说，优秀的序列优化是mRNA药物安全高效的基础保障。

—mRNA技术平台化对研发的重要性—

 通过以上三个方面优化的简介，我们可以看到，mRNA药物与传统药物研发有着巨大的差异，呈现典型的“三多”形态，涉及的领域多、研发关键点多、成功的障碍多。而在面对“三多”形态时，技术平台化是关键的应对措施。利用统一的mRNA技术平台进行开发，有利于在扩展管线、研发不同疾病的治疗或预防时从技术源头上有效的控制风险。同时，平台储备的相应专业人员与技术专利也可以更顺利的完成共享。

 始于庚子年末的新冠疫情，强势将mRNA治疗推到台前，让更多的有志人士和企业纷纷投入到这一领域中，但是如果仅仅关注新冠疫苗中mRNA的发展，又有着一叶障目的遗憾。